http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/24990759/
Caracterización de variantes de secuencias de genes T y duplicaciones en línea germinal cordoma familiar y esporádico
Caracterización de variantes de secuencias de genes T y duplicaciones en línea germinal cordoma familiar y esporádico
Characterization of T gene sequence variants and germline duplications in familial and sporadic chordoma.
Abstract
El cordoma es un cáncer de hueso poco frecuente que se sospecha que provienen de los restos del notocordio. Hemos identificado previamente germinal T duplicación como un mecanismo importante de susceptibilidad en varias familias cordoma. Recientemente, una variante genética común en T (rs2305089) se asoció significativamente con el riesgo de cordoma esporádica. Hemos secuenciado todos los exones T en 24 casos familiares y 54 miembros de la familia no afectados de ocho familias cordoma (tres con duplicaciones T), 103 casos esporádicos, y 160 controles no relacionados. También medimos T número de copias variación en todos los casos esporádicos. Se confirmó la asociación entre las variantes rs2305089 previamente reportados y el riesgo de familiar [odds ratio (OR) = 2,6, intervalo de confianza del 95% (IC) = 0,93, 7,25, P = 0,067] y cordoma esporádicamente (OR = 2,85, IC del 95% = 1,89, 4,29, P <0,0001). También se identificó una segunda variante común, rs1056048, que está fuertemente asociada con cordoma en las familias (OR = 4,14, IC 95% = 1,43, 11,92, P = 0,0086). Entre los casos esporádicos, otra variante común (rs3816300) se asoció significativamente con un riesgo cuando se analizan conjuntamente con rs2305089. La asociación con rs3816300 fue significativamente mayor en los casos con aparición temprana edad. Además, se identificaron tres variantes raras que sólo se observaron entre los casos cordoma esporádicas, todos los cuales tienen un potencial relevancia funcional basada en las predicciones in silico. Por último, no observamos T duplicación en cualquier caso chordoma esporádica. Nuestros resultados ponen de relieve la importancia del gen de T en la patogénesis de la cordoma tanto familiar como esporádica y sugieren una susceptibilidad complejo relacionado a T.
Chordoma is a rare bone cancer that is believed to originate from notochordal remnants. We previously identified germline T duplication as a major susceptibility mechanism in several chordoma families. Recently, a common genetic variant in T (rs2305089) was significantly associated with the risk of sporadic chordoma. We sequenced all T exons in 24 familial cases and 54 unaffected family members from eight chordoma families (three with T duplications), 103 sporadic cases, and 160 unrelated controls. We also measured T copy number variation in all sporadic cases. We confirmed the association between the previously reported variant rs2305089 and risk of familial [odds ratio (OR) = 2.6, 95 % confidence interval (CI) = 0.93, 7.25, P = 0.067] and sporadic chordoma (OR = 2.85, 95 % CI = 1.89, 4.29, P < 0.0001). We also identified a second common variant, rs1056048, that was strongly associated with chordoma in families (OR = 4.14, 95 % CI = 1.43, 11.92, P = 0.0086). Among sporadic cases, another common variant (rs3816300) was significantly associated with risk when jointly analyzed with rs2305089. The association with rs3816300 was significantly stronger in cases with early age onset. In addition, we identified three rare variants that were only observed among sporadic chordoma cases, all of which have potential functional relevance based on in silico predictions. Finally, we did not observe T duplication in any sporadic chordoma case. Our findings further highlight the importance of the T gene in the pathogenesis of both familial and sporadic chordoma and suggest a complex susceptibility related to T.
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